Индивидуальная иммунотерапия злокачественных опухолей с использованием пептидных вакцин
Проф. д-р мед. Франк Ганзауге - Главный врач отделения онкологии, иммунотерапии и терапии дендритными клетками, проводит онлайн-консультации о возможности лечения рака с использованием терапии дендритными клетками и иммунотерапии.
Заказать консультацию - 250 EUR (временная скидка, обычная цена 1 500 EUR!)
Иммунотерапия считается одним из самых быстро развивающихся направлений онкологии. При большинстве онкологических заболеваний врачи уже используют ингибиторы контрольных точек иммунного ответа, и они стали частью стандартного лечения рака. При некоторых онкозаболеваниях с успехом используют моноклональные антитела, конъюгаты антитело-лекарственное средство, CAR Т-клеточную терапию.
Будущие успехи иммунотерапии ученые связывают с таким направлением как противораковые вакцины. В последние годы внимание исследователей сосредоточено на неопептидных вакцинах, которые создают на основе уникальных антигенов опухолевых клеток. Такие вакцины создают индивидуально для каждого пациента.
Содержание
- Принцип работы пептидных противораковых вакцин
- Что такое неопептидные вакцины
- Из чего состоят неопептидные вакцины
- Повышение эффективности пептидных вакцин
- Как производят и используют неопептидные вакцины
- Где можно пройти лечение пептидными вакцинами
Принцип работы пептидных противораковых вакцин
За время разработки противораковых вакцин появилось множество их разновидностей: например, пептидные, генетические, вакцины на основе дендритных клеток. У них разный принцип действия, но цель одна, и она состоит в том, чтобы «показать» иммунитету цель для атаки и усилить противоопухолевый иммунный ответ.
В пептидных вакцинах, как видно из их названия, для стимуляции иммунитета используются пептиды. Это маленькие белки, состоящие из нескольких аминокислот. Они являются антигенами, которые могут запустить иммунный ответ. Ученые находят такие антигены в опухоли и создают на их основе вакцину. Эти пептиды вводятся в организм и запускают иммунную реакцию. Антигенпрезентирующие клетки видят антигены, изучают их, а затем передают информацию Т-клеткам, которые и атакуют опухоль.
Преимущество этого вида лечения в том, что он является системным. Противоопухолевый иммунный ответ запускается не в отдельно взятом месте, а во всем организме. Это значит, что все раковые клетки будут атакованы, в том числе в тех местах, где появились метастазы и где скопления раковых клеток ещё не обнаружены лучевыми методами.
Хотя в теории это выглядит привлекательно, на практике при разработке и использовании пептидных вакцин ученые столкнулись со множеством проблем. Поэтому до сих пор мы не имеем ни одной такой вакцины, одобренной для клинического применения. Но разработка продолжается, технологии совершенствуются, возникающие проблемы постепенно решаются, поэтому можно ожидать, что в ближайшем будущем пептидные вакцины станут частью стандартного лечения рака, как это в своё время произошло с другими методами иммунной терапии.
Что такое неопептидные вакцины
Ранние стратегии вакцинации, которая ориентировалась на ассоциированные с опухолью антигены (tumour-associated antigens), оказались безуспешными. Почему? Вероятно, это связано с тем, что иммунные Т-клетки подвержены толерантности к этим антигенам. Они не воспринимают в полной мере клетки опухоли как чужеродные, ведь опухолевые антигены, как правило, есть и в нормальных тканях, хотя в меньшем количестве.
Другая проблема, связанная с этими антигенами, это возможные аутоиммунные реакции. Если Т-клетки будут атаковать опухоль, а аналогичные «мишени» есть и в нормальных тканях, то одновременно развивается воспаление органов, содержащих ассоциированные с опухолью антигены.
Поэтому в последние годы ученые сосредоточились на поиске уникальных антигенов, которые есть в раковых клетках, но полностью отсутствуют в нормальных тканях. Они более иммуногенные, а вакцины, изготовленные на основе таких пептидов, будут более безопасными.
Исследования показывают, что мутации, которые происходят в опухолевых клетках, генерируют новые эпитопы собственных антигенов. Их называют неоэпитопами или неоантигенами. В развитых странах работают над разработкой вакцин именно против неоантигенов. Эта стратегия кажется более перспективной, ведь эти вакцины будут более специфичными. Они не станут атаковать нормальные ткани, так как новых антигенов в них попросту нет. К тому же при использовании таких вакцин ученые не сталкиваются с проблемой центральной толерантности, когда Т-клетки «не хотят» атаковать опухоль. Наконец, ещё одним преимуществом неопептидных вакцин является иммунологическая память. Такая вакцина защитит от рецидива рака в течение многих лет.
Из чего состоят неопептидные вакцины
Все неоантигенные вакцины персонализированы. Они включают несколько типов препаратов, которые изготавливают на основе дендритных клеток, ДНК, мРНК и синтетических пептидов.
Наиболее перспективным направлением считаются вакцины на основе синтетических пептидов. Об этом говорит хотя бы тот факт, что им посвящено более половины всех исследований по оценке эффективности вакцин, которые проводятся в мире в данный момент.
Такие вакцины состоят из:
- Пептида (низкомолекулярного белка) или смеси пептидов
- Адъюванта, который стабилизирует пептид и усиливает иммунный ответ
Неопептиды происходят из белков, которые есть в раковых клетках. При изготовлении таких вакцин берут короткие иммуногенные фрагменты, содержащие до 10 аминокислот. Такие молекулы легко проникают в опухоль. Возможно также использование более длинных фрагментов, до 30 аминокислот, но в этом случае требуется дополнительная стадия обработки для расщепления на иммуногенные пептиды.
В 2019 году создана база данных NeoPeptide. Она содержит важные сведения о неопептидах, которые позволяют ученым идентифицировать неоантигены при разных типах рака и находить подходящие кандидаты среди опухолей для создания против них неопептидных вакцин.
Подобрать профильную клинику и лечение
Повышение эффективности пептидных вакцин
При всей перспективности этого направления, показатели успешности клинического применения пока что ограничены. Главная проблема заключается в иммуносупрессивном (подавляющем иммунитет) окружении опухоли. Эту проблему пытаются решить с помощью вспомогательных средств: адъювантов, а также совместного применения вакцин с цитостатиками (препаратами для химиотерапии) и ингибиторами контрольных точек иммунного ответа, которые снимают «маскировку» с опухоли и усиливают Т-клеточный ответ.
Адъюванты используются, чтобы усилить воспаление и разблокировать функции дендритных клеток. Хорошие результаты показывает использование таких адъювантов:
- Poly-ICLC – имитирует вирусную инфекцию, усиливая синтез интерферона и цитокинов
- GM-CSF – стимулирует созревание клеток в костном мозге, активирует дендритные клетки, нейтрофилы и макрофаги
- CAF®09b – новый адъювант, который активирует дендритные клетки и усиливает Т-клеточный ответ
- ISA 51 VG – монтанид (смесь минерального масла с поверхностно-активным веществом), который привлекает антигенпрезентирующие клетки к месту инъекции вакцины
Как производят и используют неопептидные вакцины
Все неопептидные вакцины изготавливаются индивидуально, что влияет на среднюю стоимость лечения. Опухолевые мутации редко бывают общими даже для двух одинаковых опухолей. К тому же иммунная система каждого пациента уникальна.
На производство вакцины уходит от 12 до 24 недель. Это не позволяет начать терапию вакциной и ингибиторами контрольных точек иммунного ответа одновременно. Врачи начинают терапию ингибиторами контрольных точек иммунного ответа, а через несколько месяцев подключают вакцину.
Производство вакцины начинается с идентификации опухолеспецифических вариантов генов с помощью NGS-секвенирования (next generation sequencing). Для этого сравнивают опухолевую ткань с нормальной. Затем необходимые пептиды синтезируют и очищают до 90-98% методом жидкостной хроматографии с обратной фазой. Фракции очищенных пептидов лиофилизируют при температуре минус 80 градусов. В итоге получают порошок с конечной степенью чистоты более 95%.
Пептиды растворяют в растворителе. Доза на одно введение составляет 0,1-0,3 мг пептидов. Вакцину вводят подкожно. Из места инъекции пептиды поглощаются антигенпрезентирующими клетками. В свою очередь, эти клетки «обучают» Т-клетки, предоставляя им информацию о мишенях для атаки. Следствием становится Т-клеточный иммунный ответ с разрушением опухоли.
В настоящее время ни одна вакцина не одобрена для клинического применения. Но значительное количество пептидных вакцин проходят клинические исследования, включая такие препараты как NeoPepVac, NeoVax, iNeoVac-P01, PNeoVCA, PANDA-VAC, FRAME-001, GEN-009. В исследованиях пептидные вакцины применяют при меланоме, глиобластоме, фолликулярной лимфоме, лимфоцитарном лейкозе, раке почки, яичников, пищевода, поджелудочной железы, легкого.
Где можно пройти лечение пептидными вакцинами
Так как пептидные вакцины ещё не входят в стандартную схему лечения онкозаболеваний, воспользоваться этой методикой можно при участии в клинических исследованиях, которые проводятся в развитых странах.
Если вы хотите воспользоваться последними достижениями в области иммунотерапии, получите консультацию специалистов Booking Health. Мы поможем выбрать подходящую клинику с приемлемой стоимостью лечения, приехать туда на лечение и стать участником клинического исследования по лечению рака с использованием пептидных вакцин.
Выбирайте лечение за рубежом и Вы, несомненно, получите отличный результат!
Авторы:
Статья составлена под редакцией экспертов в области медицины, врачей-специалистов доктора Надежды Иванисовой и доктора Вадима Жилюка. Для лечения состояний, о которых идет речь в статье, необходимо обратиться к врачу; информация в статье не предназначена для самолечения!
С редакционной политикой, которая отражает наше стремление к точности и прозрачности, можно ознакомиться здесь. Перейдите по ссылке, чтобы ознакомиться с нашими правилами.
Источники:
Читайте:
Новые эффективные методы лечения рака (онкологии) на 4 стадии
Внутриопухолевая иммунотерапия
Адаптивная клеточная терапия: CAR T-клеточная терапия